درمان جدید کوتولگی (آکندروپلازی)
آکندروپلازی نوعی اختلال ژنتیکی است و یکی از عوامل اصلی کوتولگی است. در این اختلال، پروتئین گیرنده FGFR-3 یا FGF درگیر در غضروف استخوانی جهش یافته است. افراد مبتلا به این اختلال قد کوتاهی دارند و در دوران بلوغ از 1.2 متر بیشتر نمی شوند و سن پدر یکی از عوامل مهم آن است. در حالت هموزیگوت کشنده و در حالت هتروزیگوت کاملاً نافذ است.
علت بیماریاکندروپلازی؟
شایع ترین علت کوتولگی در انسان یک اختلال اتوزومال غالب ناشی از جهش های خاص در FGFR3 است. دو جهش G1138A (حدود 98٪) و G1138C (1 تا 2٪)، مسئول بیش از 99٪ موارد آکندروپلازی هستند. بروز آکندروپلازی 1 در 40000 تا 1 در 15000 تولد زنده است و همه نژادها را تحت تاثیر قرار می دهد.
بیماری زایی
FGFR3 یک گیرنده غشایی تیروزین کیناز است که به فاکتورهای رشد فیبروبلاست (FGF) متصل می شود. اتصال FGF به حوزه خارج سلولی FGFR3، دامنه تیروزین کیناز گیرنده داخل سلولی را فعال می کند و آبشار سیگنالینگ را آغاز می کند. در استخوان‌های اندوکندرال، فعال شدن FGFR3 از تکثیر سلول‌های غضروفی در صفحه رشد جلوگیری می‌کند و بنابراین به هماهنگی رشد و تمایز کندروسیت‌ها با رشد و تمایز سلول‌های پیش‌ساز استخوان کمک می‌کند.
جهش‌های FGFR3 مرتبط با کندروپلازی، جهش‌های “عملکردی” هستند که ماهیت FGFR3 را فعال می‌کنند، به طور نامتناسبی از رشد کندروسیت‌ها در صفحه رشد جلوگیری می‌کنند و منجر به کوتاه شدن استخوان‌ها و تمایز غیرطبیعی استخوان می‌شوند.
گوانین 1138 در ژن FGFR3 یکی از جهش یافته ترین نوکلئوتیدهای شناسایی شده در ژن های انسانی است. جهش در این نوکلئوتید مسئول تقریباً 100٪ موارد آکندروپلازی است. بیش از 80 تا 90 درصد بیماران دارای جهش جدیدی هستند. جهش های جدید گوانین 1138 در FGFR3 منحصراً در خط پدری رخ می دهد و فراوانی آنها با افزایش سن پدر (بالای 35 سال) افزایش می یابد.
ویژگی های اصلی بیماران مبتلا به آکندروپلازی عبارتند از:
- قد کم با اندام های فوقانی و تحتانی کوتاه، به خصوص کوتاه در بازو و ران
- محدودیت حرکت در آرنج و مشکل در باز شدن کامل آن
- سر بزرگ با پیشانی برجسته
- انگشتان این افراد کوتاه و انگشتان میانی و انگشتر دور هستند
- هوش این افراد طبیعی است
- کند شدن یا توقف تنفس برای مدت کوتاهی
- چاقی
- عفونت های مکرر گوش
- افزایش تقعر در ناحیه کمر (لوردوز) و تحدب در پشت (کیفوز)
- تنگی کانال نخاعی
- پاهای حامل
- کمردرد در دوران بلوغ
- کاهش قدرت عضلانی
- پای اشتباه
- هیدروسفالی (جمع شدن مایع در مغز)
آکندروپلازی شایع ترین علت کوتاهی قد با اندام های کوتاه است. این بیماری از هر 15 تا 40 هزار تولد در یک مورد اتفاق می افتد. این بیماری در اثر جهش ژنتیکی در ژنی به نام FGFR3 ایجاد می شود. آکندروپلازی در نیمی از افراد مبتلا به این بیماری رخ می دهد.
اما 80 درصد افراد مبتلا به آکندروپلازی والدین طبیعی دارند و این بیماری نتیجه یک جهش ژنتیکی است.تولد به دلیل نارسایی تنفسی فوت می کند.
تشخیص بر اساس تشخیص آکندروپلازی معمولاً با یافته های رادیوگرافی تأیید می شود. آزمایش DNA برای جهش FGFR3 ممکن است در موارد مبهم مفید باشد، اما معمولا برای تشخیص ضروری نیست.
درمان با هورمون رشد، و همچنین بلند کردن ساق پا با جراحی، به عنوان درمان برای کوتاهی قد معرفی شده است. هر دو روش درمانی بحث برانگیز هستند.
ریسک وراثت
در مورد والدین طبیعی با فرزند مبتلا به آکندروپلازی، خطر عود در فرزندان آینده آنها بسیار کم است، اگرچه به دلیل موزاییک بودن احتمالی طبقه زایشی، بیشتر از خطر جمعیت عمومی است. در مواردی که یکی از زوجین آکندروپلازی داشته باشد، خطر عود در هر کودک 50 درصد است، زیرا آکندروپلازی یک اختلال اتوزومال غالب با نفوذ کامل است. در مواردی که هر یک از زوجین تحت تاثیر قرار می گیرند، هر کودک 50 درصد شانس ابتلا به آکندروپلازی، 25 درصد احتمال ابتلا به آکندروپلازی هموزیگوت کشنده و 25 درصد احتمال رشد طبیعی دارد.
تشخیص پیش از تولد قبل از هفته بیستم بارداری تنها با آزمایش DNA مولکولی جنین امکان پذیر است، اگرچه اواخر بارداری با تجزیه و تحلیل اسکلت جنین قابل تشخیص است. خصوصیات آکندروپلازی را نمی توان با سونوگرافی قبل از هفته 24 بارداری تشخیص داد، در حالی که دیسپلازی تانتافوریک شدیدتر را می توان زودتر تشخیص داد.
رفتار جدید فعالیت پروتئین های غیر طبیعی فعال شده را متوقف می کند. مطالعات انجام شده بر روی موش ها نشان داده است که تزریق روزانه BMN-111 به موش ها در مدت 20 روز 10 درصد افزایش می دهد.در حال حاضر 26 کودک تحت درمان با این دارو قرار گرفته اند و تاکنون رشد نسبتا خوبی داشته اند. تحقیقات تا 2 سال آینده ادامه خواهد داشت.
گردآوری شده توسط مجله اینترنتی تشویق
مرجان امینی