علائم و درمان بیماری عفونی هرپس سیمپلکس یا تبخال

تاول‌های ناشی از ویروس هرپس سیمپلکس بر لب.

HSV-1 از طریق بزاق آلوده منتقل می‌شود اما HSV-2 از طریق تماس جنسی انتقال پیدا می‌کند. ژنوم ویروس به شکل DNA خطی دو رشته‌ای است. ویروس به شکل ۲۰ وجهی است و دارای پوشش (انولوپ) لیپیدی دولایه‌است.خراش‌های پوستی موجب انتقال ویروس به پوست می‌شوند. پوست سالم مانع نفوذ ویروس به بدن می‌شود. این ویروس‌ها، سلول‌های عصبی را آلوده می‌سازند و ممکن است بطور مخفی در سلول‌های عصبی به حالت خفته درآیند.

بر اثر تحریک مانند فشارهای عصبی و احساسی، ویروس از حالت خفته به حالت فعال در می‌آید. ویروس از طریق آکسون‌های عصبی به پوست برمی‌گردد و در آنجا تکثیر پیدا کرده و ایجاد تب‌خال می‌کند. ویروس‌های هرپس سیمپلکس می‌توانند مناطق گوناگونی از بدن را آلوده سازند مانند ایجاد ضایعات در دهان و گلو، التهاب قرنیه و ملتحمه چشم (کراتوکونژکتیویت)، تب خال‌های پوستی و انسفالیت هرپس تناسلی یک بیماری مقاربتی است که عامل آن هرپس سیمپلکس ویروس (HSV) نوع 1 و 2 می‌باشند.

HSV ویروسی است حاوی یک هسته داخلی stranded DNA – double که به‌وسیله غشاء گلیکوپروتئین احاطه شده است. این ویروس متعلق به خانواده هرپس ویریده بوده و دو نوع کاملا شناخته شده دارد؛ HSV-1 و HSV-2. این دو نوع معمولا از طریق روش‌های سرولوژی، ایمونولژی و بیوشیمیایی قابل شناسایی می‌باشند. معمولاً HSV-1 عامل ضایعات دهانی- لبی بوده (شکل 1) و HSV-2 به‌صورت اولیه در نواحی تناسلی دیده می‌شود ولی امروزه درصد زیادی از هرپس اولیه ناحیه تناسلی از نوع HSV-1 می‌باشد.

به عنوان مثال در مراکز دانشگاهی آمریکا حدود 80% عامل عفونت HSV تناسلی از نوع HSV-1 است که احتمالا به‌دلیل افزایش شیوع تماس‌های دهانی– تناسلی در میان این جوانان می‌باشد. معمولاً HSV از طریق غشاء مخاطی یا اپیدرم وارد بدن شده و اغلب موارد بدون علامت است. گاهاً ضایعات وزیکولی ایجاد نموده که از نظر بالینی قابل تشخیص است.

بعد از عفونت اولیه، HSV در غشاء مخاطی یا اپیدرم محل ورود تکثیر یافته و سپس از طریق آکسون به ریشه خلفی گانگلیون عصبی عزیمت نموده و در آنجا می‌تواند مدت‌ها حتی تا آخر عمر نهفته بماند. اگرچه ضعف سیستم ایمنی یک عامل خطر جهت تکثیر این ویروس می‌باشد ولی در تعدادی افراد سالم آلوده به ویروس نیز بیماری مکررا عود می‌کند. چه عاملی باعث می‌شود که در یک فرد سالم این ویروس از حالت نهفته شروع به تکثیر نموده و ضایعات راجعه ایجاد نماید هنوز مشخص نیست.

انواع عفونت HSV

براساس تاریخچه بالینی، سرولوژی و انواع HSV در حال حاضر سه نوع عفونت HSV تناسلی تعریف می‌شود که عبارتند از:

الف- عفونت اولیه: عفونت اولیه با HSV نوع 1 و یا 2، بدون تماس قبلی با هیچکدام از انواع HSV

ب- عفونت راجعه: فعال شدن مجدد ویروس نهفته

ج- اولین نوبت ایجاد علایم بالینی با عفونتی که اولیه نیست: این بدین منظور است که علایم بالینی به‌دلیل عفونت HSV-1 یا HSV-2 ایجاد می‌شود در حالی‌که بیمار قبلا با نوع دیگر ویروس آلوده شده باشد. قبلا تصور می‌شد که عفونت اولیه به مدت 20 تا 21 روز طول می‌کشد و در طی این مدت ضایعات از وزیکول به زخم و سپس تبدیل به کراست می‌شود و علایم بالینی به‌صورت تب، بی‌حالی، آدنوپاتی و دیزوری بروز می‌نماید.

امروزه مطالعات نشان داده که اکثر افرادی که سابقه ابتلا به عفونت HSV-2 بر اساس مثبت شدن سرم داشته‌اند، هرگز دچار علایم بالینی نشده‌اند و نیز مطالعات نشان داده، اولین بار علایم بالینی شدید معمولا اولین نوبت آلودگی نبوده است. همچنین عفونت راجعه معمولا بین دو تا هفت روز طول می‌کشد و ریزش فعال ویروس از روز اول تا پنجم می‌تواند وجود داشته باشد.

نکته مهم آنکه بیماران باسابقه ابتلا به HSV بدون هیچ علامت بالینی نیز می‌توانند ریزش فعال ویروس داشته باشند. در مطالعات اخیر نشان داده شده است که 40% موارد ابتلا جدید به HSV-2 و 3/2 موارد ابتلا جدید به HSV-1 در بیمار ایجاد علایم بالینی می‌نماید و جالب‌تر آنکه بدانیم در میان بالغینی که از نظر جنسی فعال هستند شیوع ابتلا به HSV-1 ناحیه تناسلی مشابه شیوع ابتلا به HSV-1 ناحیه لبی دهانی می‌باشد.

جهت تشخیص نوع 2و HSV-1 تست‌های سرولوژیکی متعددی در آزمایشگاه‌ها وجود دارد ولی تنها تعداد خاصی از این تست‌ها را FDA تایید نموده است که عبارتند از:

1. Herpe Select 1 and 2 ELISA IgG

2. Herpe Select 1 and 2 Immunoblot IgG

3. Captia HSV-1 and 2 ELISA

4. Biokit HSV-2 Rapid Test (formerly pockit test)

5. Sure Vue HSV-2

حساسیت و اختصاصی بودن این تست‌ها برای تشخیص HSV-2 93% تا 99% می‌باشد و همانطور که تاکید شد 70 تا 85% افرادی که دارای AB علیه HSV-2 می‌باشد از نظر بالینی بدون علامت هستند.

آمار شیوع این بیماری در خانم‌های باردار در امریکا 4%- 01/0% می‌باشد و احتمالا حاملگی باعث افزایش ابتلا یا افزایش شدت هرپس تناسلی نمی‌شود. بعضی تحقیقات نشان داده که ابتلا به عفونت هرپس در اوایل دوران بارداری احتمال سقط را سه برابر افزایش می‌دهد. میزان پره‌ماچوریتی در نوزادانی که مبتلا به هرپس نوزادی هستند نیز احتمالا بیشتر می‌شود. اگر چه در مطالعه‌ای که 94 خانم باردار که در طرح حاملگی HSV-1 یا HSV-2 مثبت شده با 6009 خانم باردار سرونگاتیو مقایسه و هیچ تفاوتی در وزن زمان تولد، stillbirth و مرگ نوزادی وجود نداشته است.

انتقال ویروس در دوران جنینی از طریق جفت که سبب بیماری مادرزادی جنین شود بسیار نادر است. در یک مطالعه که 13 مورد گزارش شده 31% مرگ جنینی بوده و بقیه همگی مشکلات عصبی داشته‌اند. آنچه که شایع و مهم است و نیاز به توجه دارد هرپس نوزادی است چرا که بسیاری از این نوزادان قابل تشخیص نیستند. آمار نشان داده، 50% نوزادانی که کشت مثبت دارند ضایعات مشخص روی پوست یا غشاء مخاطی ندارند.

براساس آمار در آمریکا سالانه 700 تا 1000 مورد هرپس نوزادی تشخیص داده می‌شود و شیوع آن 1 در 3500 تا 1 در 5000 می‌باشد. معمولا هرپس نوزادی در زمان پری‌ناتال و در اثر زایمان واژینال و تماس با ناحیه تناسلی آلوده مادر اتفاق می‌افتد. البته در زمان سزارین نیز امکان ابتلا به هرپس نوزادی وجود دارد. همچنین تعدادی نوزاد می‌توانند عفونت را به‌صورت nosocomial دریافت کنند.

علایم بالینی ویروس هرپس سیمپلکس

همانطور که گفته شد HSV به‌صورت سه سندرم خود را نشان می‌دهد

سندرم عفونت اولیه حقیقی

علایم لوکال واضح‌تری دارد، برای مثال ضایعات متعدد دردناک از وزیکول به زخم تبدیل شده و همزمان با لنفاددنوپاتی اینگوینال تب، بی‌حالی، درد عضلانی، سردرد و تهوع رخ می‌دهد. در بالغین سالم بیماری معمولا خود محدود شونده است، ولی درصدی از افراد سالم مبتلا به پنومونی، هپاتیت یا آنسفالوپاتی می‌شوند.

سندرم عفونت راجعه

عفونت راجعه بعد از HSV-2 بیش از HSV-1رخ می‌دهد. سندرم اولین حمله بعد از عفونتی که اولیه نیست معمولا دارای علایم بالینی مشابه عفونت راجعه می‌باشد. در دو مورد اخیر، قبل از آنکه ضایعات خود را نشان دهند علایمی چون بی‌حسی، خارش و درد بروز می‌نماید. این علایم اولیه معمولا دو روز طول می‌کشد.

اغلب موارد علایم خفیف‌تر و طول مدت بروز آن نصف عفونت اولیه است. علاوه بر آن تظاهرات سیستمیک معمولا وجود ندارد. طول مدت ریزش ویروس هم کوتاه‌تر است (5-3 روز). حدودا 50% بیماری راجعه در طی شش ماه از عفونت اولیه بروز می‌کند. اما شیوع بیماری راجعه بستگی به نوع عفونت هم دارد. در طی یکسال اول بعد از حمله اولیه 80% بیماران مبتلا به HSV-2 و 55% HSV-1 مبتلا به عود بیماری می‌شوند.

چند نکته در رابطه با کشت ویروس

• 
  در حمله اول معمولا احتمال مثبت شدن کشت بیشتر است. در حالت عفونت راجعه، احتمال کشت مثبت از وزیکول و پوسچول بیشتر از ضایعات زخم مانند و کراست است.
• 
  احتمال مثبت شدن کشت در مراحل اولیه بیش از مراحل بعدی است.

احتمال مثبت شدن کشت در موارد زیر بیشتر است:

الف– در حمله اول نسبت به حمله‌های بعدی

ب– در مراحل اولیه نسبت به مراحل پیشرفته (در 72 ساعت اول) و در مرحله وزیکول و پوسچول نسبت به ضایعات زخمی و کراست. در 10% موارد خانم‌‌‌هایی که کشت مثبت HSV دارند ضایعات غیرطبیعی بروز می‌نماید مانند فیشر، فرونکل، خراش یا اریتم غیر اختصاصی ولو.

در تست پاپانیکلا وجود اینکلوژن داخل هسته‌ای و سلول‌های غول‌پیکر با هسته متعدد مشخصه عفونت HSV می‌باشد ولی حساسیت این تست تنها 50% است.کیت‌های مونو نوکلئال آنتی‌بادی و ELISA حساسیت متوسط دارند. امروزه با پیشرفت علم و تکنولوژی بیولوژی مولکولی و سرولوژی انقلابی در تشخیص HSV رخ داده است. منجمله Polymerase Chain Reaction (PCR) که 5-3 برابر نسبت به کشت ویروس جهت تشخیص HSV حساس است.البته PCR هنوز مورد تایید FDA نیست.

هرپس نوزادی می‌تواند تنها به صورت تظاهرات پوستی خود را نشان دهد و یا اصلا ضایعات پوستی نداشته باشد، اما معمولا تظاهرات بالینی در انتهای هفته اول زندگی یا بعد از آن بروز می‌کند و می‌تواند به صورت ضایعات پوستی، سرفه، سیانوزیس، تاکی‌پنه، دیس‌پنه، زردی، تشنج یا DIC خود را نشان دهد.

درمان ویروس هرپس سیمپلکس

در اوایل دهه 1980 اولین داروی کموتراپی موثر علیه ویروس وارد بازار شد، که همان آسیکلوویر بوده است. آسیکلوویر (زویراکس) به طور موثر با فعالیت تیمیدین کیناز ویروس تداخل می‌کند. این دارو در سلول‌های آلوده به ویروس وارد شده و تبدیل به مشتق فعال خود به نام تری‌فسفات آسیکلوویر می‌شود. دارو در سلول‌های سالم تجمع پیدا نمی‌کند. فرم فعال دارو با پلیمراز DNA ویروس رقابت نموده و از DNA Chain terminator است لذا سنتز DNA ویروس را مهار می‌کند. این دارو به‌دلیل خاصیت انتخابی بودن بالا علیه سلول‌های آلوده به HSV بسیار بی‌خطر می‌باشد.

دارو به صور مختلف در دسترس است: تزریق وریدی، کپسول خوراکی و محلول خوراکی. معمولا نوع موضعی طرفدار ندارد. فرم وریدی آسیکلوویر در مواردی که هرپس ژنیتال شدید باشد تجویز می‌رود (mg/kg5 هر هشت ساعت برای پنج روز). تجویز وریدی آسیکلوویر، زمان بهبود را تسریع بخشیده و دوره علایم و ریزش ویروس را کوتاه‌تر می‌نماید.

تجویز کپسول‌های خوراکی آسیکلوویر، در موارد زیر اندیکاسیون دارد.

درمان هرپس تناسلی اولیه، درمان عفونت‌های راجعه شدید، ساپرس نمودن عفونت‌های راجعه شدید. در مطالعه‌ای double-blind در افراد مبتلا به عفونت اولیه هرپس تجویز خوراکی دوره بیماری را کوتاه نمود، شدت بیماری را کاهش داده و هیچ مسمومیت دارویی وجود نداشته ولی عود آن مشابه گروه کنترل بوده است.

برای بیماران با عفونت‌های مکرر و شدید آسیکلوویر خوراکی mg200 پنج بار در روز برای پنج روز در مقایسه با پلاسبو طول درمان را به یک تا پنج روز کاهش می‌دهد. بهتر است خود بیمار با شروع اولین علایم عود دارو را شروع کند.

می‌توان به‌جای mg200 پنج نوبت در روز، mg400 سه بار در روز تجویز نمود. در مطالعه‌ای، بر روی بیماران که عفونت‌ای مکرر هرپس داشته‌ند (بیش از شش نوبت در سال) تجویز mg200 سه بار در روز یا mg400 دو بار در روز برای شش ماه عود را به‌صورت معنی‌داری کاهش می‌دهد، البته بعد از قطع دارو میزان عود فرقی با گروه پلاسبو ندارد.

تحقیقات بعدی نشان داده که تجویز mg400 دو بار در روز حتی تا پنج سال هم بدون عارضه بوده است. در 20% موارد بعد از قطع دارو بیماری هرگز عود نکرده است و در مجموع میزان دفعات عود کاهش یافته و فقط 3% نیاز به دوز بالاتر جهت کنترل عود بیماری داشته‌اند. همچنین استفاده طولانی آسیکلوویر تا شش سال در افراد معمولی سبب ایجاد مقاومت نشده است. در حال حاضر CDC و سایر مراجع معتبر توصیه می‌نمایند که مصرف آسیکلوویر به‌عنوان سرکوب کننده ویروس (و نه درمان)، به‌صورت دوره‌ای باشد.

به‌عنوان مثال بعد از مصرف یک سال قطع شده تا شرایط بیمار دوباره بررسی شود، چرا که در بعضی حتی بعد از قطع دارو عود بیماری بسیار کاهش می‌یابد. از آنجایی‌که بیماران از بی‌خطر بودن دارو مطلع هستند بسیاری تمایل به قطع دارو بعد از یکسال ندارند که در این صورت بعد از مشاوره و دادن اطلاعات لازم اگر بیمار تمایل به ادامه دارو بیش از یک‌سال داشته باشد بلا مانع است.

نکته قابل توجه آن است که حتی در حین مصرف آسیکلوویر به‌عنوان سرکوب کننده ویروس و در حالی‌که بیمار بدون علایم بالینی است باز هم احتمال ریزش ویروس وجود داشته و لذا انتقال جنینی آن امکان‌پذیر می‌باشد.

والاسیکلوویر و فامسیکلوویر

این دو داروی ضد ویروس خوراکی آنالوگ نوکلئوزید بوده و جهت درمان HSV و ویروس واریسلا زوستر (VZV) به کار می‌روند. والاسیکلوویر (Valtrex) یک پیش داروی والین استر آسیکلوویر می‌باشد. فامسیکلوویر (Famvir) یک پیش داروی پنسیکلوویر است. هر دو مشابه آسیکلوویر، به‌صورت فعال با تداخل در سنتز DNA مانع تکثیر ویروس می‌شوند. در واقع آنزیم تیمیدین کیناز که جهت سنتز DNA اساسی است مهار می‌شود. هیچکدام از این دو دارو بر روی مرحله نهفته HSV یا VZV اثر ندارد. آسیکلوویر در in vitro فعالیت مشابه بر روی HSV و VZV دارند ولی مزایای والاسیکلوویرو فامسیکلوویر این است که به هنگام تجویز خوراکی جذب بهتر داشته اثر طولانی‌تر دارند. همانطور که در بخش-1 آمده است:

CDC 2006، والاسیکلوویر، فامسیکلوویر را مشابه آسیکلوویر می‌داند و هر سه دارو را جهت درمان اولین حمله هرپس، حمله‌های راجعه هرپس و جهت سرکوب ویروس در افرادی که بیش از شش حمله در سال دارند مورد تایید قرار داده است. همچنین CDC قطع دارو بعد از یک سال مصرف و بررسی مجدد بیمار را توصیه و بی‌خطر بودن مصرف آسیکلوویر به مدت شش سال و دو داروی دیگر به مدت یک سال را اعلام داشته است.

در افرادی که بیش از 10 بار در سال دچار بیماری هرپس شده والاسیکلویر mg500 کمتر از سایر دوزهای دارو موثر است. در جدول فوق، چهار رژیم پیشنهاد می‌شود و از آن جایی که باید به مدت طولانی از دارو استفاده شود بهتر است انتخاب نوع رژیم درمانی با مشورت خود بیمار صورت گیرد. به طور کلی هر کدام از چهار روش که انتخاب شود، بیمار باید بداند که در مواردی که علامتی از بیماری وجود ندارد ویروس می‌تواند انتقال یابد. لذا پارتنر بیمار باید از وجود این بیماری آگاه شده و روش‌های پیشگیری مناسب استفاده شود. بیمار باید از وجود این بیماری آگاه شده و روش‌های پیشگیری مناسب استفاده شود.

1: رژیم دارویی علیه هرپس توصیه شده از طرف مرکز کنترل و پیشگیری بیماری CDC 2006

اولین حمله بالینی هرپس:

• 
  آسیکلوویر mg400 خوراکی سه نوبت در روز به مدت 10-7 روز
• 
  یا آسیکلوویر mg200 خوراکی پنج نوبت در روز به مدت 10-7 روز
• 
  یا فامسیکلوویر mg250 خوراکی سه نوبت در روز به مدت 10-7 روز
• 
  یا والاسیکلوویر g0/1 خوراکی دو نوبت در روز به مدت 10-7 روز

عفونت راجعه‌ی ویروس:

• 
  آسیکلوویر mg400 خوراکی سه نوبت در روز به مدت پنج روز
• 
  یا آسیکلوویر mg800 خوراکی سه نوبت در روز به مدت دو روز
• 
  یا آسیکلوویر mg800 خوراکی دو نوبت در روز به مدت پنج روز
• 
  یا فامسیکلوویر mg125 خوراکی دو نوبت در روز به مدت پنج روز
• 
  یا فامسیکلوویر g0/1 خوراکی دو نوبت در روز به مدت یک روز

درمان ساپرسیو روزانه:

• 
  آسیکلوویر mg400 خوراکی دو نوبت در روز
• 
  یا فامسیکلوویر mg250 خوراکی دو نوبت در روز
• 
  یا والاسیکلوویر mg500 خوراکی یک نوبت در روز
• 
  یا والاسیکلوویر g0/1 خوراکی یک نوبت در روز

2 رژیم CDC 2006 برای هرپس ژنیتال در افراد مبتلا به HIV

درمان ساپرسیو روزانه:

• 
  آسیکلوویر mg800-400 خوراکی 3-2 نوبت در روز
• 
  یا فامسیکلوویر mg500 خوراکی دو نوبت در روز
• 
  یا والاسیکلوویر mg500 خوراکی دو نوبت در روز

درمان دوره ی بیماری:

• 
  آسیکلوویر mg400 خوراکی سه نوبت در روز به مدت 10-5 روز
• 
  یا فامسیکلوویر mg500 خوراکی دو نوبت در روز به مدت 10-5 روز
• 
  یا والاسیکلوویر g0/1 خوراکی دو نوبت در روز به مدت 10-5 روز

عفونت همزمان هرپس و HIV

در بیماران با ضعف سیستم ایمنی دوره‌های حمله‌ی هرپس ژنیتال و پری‌آنال شدید و طولانی خواهد بود. لذا تجویز داروی خوراکی ضد ویروسی به‌صورت متناوب یا به صورت ساپرسیو توصیه شده است. تجربیات بالینی نشان داده که افزایش دوز دارو در افرادی که ضعف سیستم ایمنی دارند مفید است، البته این موضوع هنوز مورد بحث است. درمان باید تا قطع علایم ادامه یابد. والاسیکلوویر، آسیکلوویر و فامسیکلوویر در این افراد مناسب است.

در موارد شدید، آسیکلوویر وریدی پنج تا 10 میلی‌گرم به ازاء هر کیلوگرم وزن بدن توصیه شده است. در مواردی که علی‌رغم تجویز آسیکلوویر علایم باقی ماند احتمال مقاومت به دارو وجود داشته که در این صورت مقاومت به والاسیکلوویر و فامسیکلوویر نیز مطرح است لذا در این گونه موارد توصیه به تجویز داروی Foscarnet 40 میلی‌گرم به ازاء هر کیلوگرم وزن بدن هر هشت ساعت به صورت وریدی می‌شود تا علایم بالینی از بین برود. داروی Cidofovir موضعی 1% پنج روز متوالی نیز کمک کننده است. رژیم‌های دوره‌ای درمان هرپس ژنیتالیا در افراد مبتلا به HIV که از طرف CDC توصیه شده را نشان می‌دهد.

درمان‌های حمایتی

از آنجایی که اکثریت دوره‌ای بیماری فقط چند روز طول می‌شد و علایم بالینی خفیفی دارد، می‌توان بعضی بیماران را بدون داروهای ضد ویروسی تحت کنترل قرار داد. در این موارد، استفاده از Sitzbath مکرر، بی‌حس‌کننده‌های موضعی، سشوار خشک و داروهای ضد قارچی می‌تواند علایم را بهبود بخشد.

واکسیناکسیون علیه هرپس

در حال حاضر واکسن موثری علیه این بیماری وجود ندارد. در دو مطالعه‌ی کارآزمایی بالینی که اخیرا پایان یافته و از واکسن گلیکوپروتئینی علیه HSV-2 ژنیتال استفاده شده، در میزان ابتلا به عفونت جدید همان ویروس بین گروهی که واکسن فعال را دریافت نموده بودند و گروه کنترل تفاوت معنی‌داری وجود نداشت.اگرچه بیماران واکسینه شده سطح بالای آنتی‌بادی خنثی کننده HSV-2 را داشته اند، واکسن اثری بر روی علایم بالینی نداشت. این شکست نشان می‌دهد که جهت محافظت موثر علیه ویروس، ایمنی بیش از افزایش آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده‌ی سرم نیاز است.